2017年中已过，又到了看各家药企财报的日子。跨国巨擘们的出售效果受事务组合、新药上市、老到药品的商场战略、并购重组、竞赛对手等多重要素影响，直观反映在每一阶段的营业额和添加率上。

郁闷症(Depression)是一种常见的精神疾病，属情感性妨碍，呈缓慢、重复发生。据世界卫生组织(WHO)计算，全球约有3.4亿人口遭受郁闷症的摧残，在一年中某一时期约别离有5.8%的男性和9.5%的女人郁闷症发生。据WHO猜测，到2020年郁闷症将成为继心血管疾病之后的第二大影响人类日子质量的疾病。

尽管郁闷症能导致严峻的残疾，但经过正确的医治，大都患者都能得到必定程度的康复，经过非药物疗法(精神或心思)、药物医治，均可使患者病症得到不同的改进。高发且难以彻底治愈，使得抗郁闷药商场具有广阔的前景，这正是国内外热心于此类药物研讨开发的首要原因。

郁闷症切当的病理机制尚不清楚，按发病原因可将郁闷分为原发性和继发性。现在上市的根本都为单胺递质靶点类抗郁闷药物。本文将按药物效果机制分类，就上市及在研代表性药物进行总结剖析。

单胺递质类抗郁闷药物

脑内单胺递质首要包含色胺类的5-羟色胺(5-Hydrotryptamine，5-HT)、儿茶酚胺类的去甲肾上腺素(Noradrenaline，NA)、肾上腺素(Adrenaline，Ad)、多巴胺(Dopamine，DA)、以及组胺(Histamine，HT)等。现在研讨较深化且作为首要医治靶点的单胺递质为5-HT和NA。也有研讨以为，5-HT与NA间平衡失调也是郁闷症的重要原因。近年来对多巴胺在郁闷症中的效果也常见诸报道。

图1 5-HT、NA和DA的结构

根据单胺递质的药物依照机制不同，可分为单胺氧化酶按捺剂(Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)、三环类(Tricyclic antidepressants，TCAs)、挑选性5-HT再吸取按捺剂(Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)、挑选性NA再吸取按捺剂(Selective noradrenaline reuptakeinhibitors，SNRIs)、5-HT/NA两层再吸取按捺剂(SSRI/SNRIs)及其它，下面将别离介绍其效果机制及临床应用。

1. 单胺氧化酶按捺剂(MAOIs)

单胺氧化酶按捺剂是上世纪50年代初期发现的抗郁闷药，经过按捺单胺氧化酶的活性而可减缓神经递质(5-HT、NA、DA)的降解，添加突触间单胺递质的浓度，使其能够持续发挥神经信号传导效果。上市药物包含：异唑肼(Isocarboxazid)、苯乙肼(Phenelzine)、吗氯贝胺(Moclobemide)和反苯环丙胺(Tranylcypromine)等(图2)。MAOIs类如反苯环丙胺、异唑肼等因为肝脏毒性和高血压损害等严峻毒副效果而被三环类(TCAs)所替代，现在临床现已较少运用。

2. 三环类(TCAs)

三环类抗郁闷药的切当效果机制尚不清楚，一般以为它可影响脑内5-HT和NA含量的平衡，即按捺突触空隙中5-HT和NA的再吸取，以添加突触空隙中单胺递质的浓度。其中代表药物有：米帕明(Imipramine)、地昔帕明(Desipramine)、氯米帕明(Clomipramine)、多塞平(Doxepin)和普罗替林(Protriptyline)等(图2)。这类药物的化学结构与精神分裂症药物类似(如氯米帕明)，除了对5-HT和NA具有再吸取效果外，三环类药物还一起拮抗突触后α1-肾上腺素受体、组胺(H1)受体和5-HT2受体等。TCAs不只广泛用于郁闷症的医治，对惊慌发生、强迫情况、贪食症、儿童多动症及遗尿症等也有必定效果。TCAs各个种类的效果和副效果也都迥然不同。其首要缺点是：①副效果显着，最常见副效果是抗胆碱能效果，包含口干、便秘、视物含糊、排尿困难、尿潴留等；②超剂量简单中毒，甚至致死。

MAOIs和TCAs又被称为第一代抗郁闷药物。

图2 部分MAOIs和TCAs类药物结构

3. 挑选性5-HT再吸取按捺剂(SSRIs)

从上世纪80年代末以来，连续上市了第二代抗郁闷药物，即挑选性5-HT再吸取按捺剂(SSRIs)。该类药物首要包含氟西汀(Fluoxetine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、帕罗西汀(Paroxetine)、舍曲林(Sertraline)、西酞普兰(Citalopram)及艾司西酞普兰(Escitalopram)等(图3)。该类药物挑选性强，效果与TCAs适当，而毒副效果显着低于TCAs类，是临床常用药物。SSRIs适用于各种类型的郁闷症，强迫症(OCD)，惊慌症，交际焦虑症(SAD)和广泛性焦虑症(GAD)。其长处为：不良反应轻而少，易于耐受，安全性高，快速钠通道无按捺效果，即便过量亦无生命危险，服用便利。但SSRIs仍存在必定的缺陷，如：延迟起效。动物实验标明，给药几分钟后即能阻滞5-HT的再吸取并进步突触内5-HT浓度，但人体通常在2-3周之后才干发生抗郁闷效果。别的，SSRIs还存在激动、焦虑、静坐不能和性功能妨碍等不良反应。

图3 部分SSRIs药物结构

4. 挑选性NA再吸取按捺剂(SNRIs)

挑选性NA再吸取按捺剂(SNRIs)药物比SSRIs药物呈现的晚。此类代表药物包含瑞波西汀(Reboxetine)、维洛沙嗪(Viloxazine)和阿托西汀(Atomoxetine)等(图4)。第一个该类上市药物瑞波西汀于上世纪90年代在欧洲上市用于郁闷症的医治。瑞波西汀可挑选性按捺NA再吸取，对5-HT和DA的影响小，对MAO-A无按捺效果，对α-肾上腺素受体、毒蕈碱样胆碱能受体的亲和力极低。另一个上市药物阿托西汀，结构与SSRIs药物氟西汀类似，其对NA效果强度强于对5-HT和DA的效果。该类药的不良反应首要有口干、便秘、排尿困难、低血压或心动过速等。瑞波西汀对用其他抗郁闷药医治无效的重症郁闷患者效果较好，并且瑞波西汀可被作为5-HT能药物医治困难病例时的辅佐药物。

5. 5-HT/NA两层再吸取按捺剂(SSRI/SNRIs)

该类药物一起对5-HT和NA具有再吸取按捺活性，自1993年文拉法辛(Venlafaxine)上市以来，现在已上市药物还包含度洛西汀(Duloxetine)、米那普仑(Milnacipran)和去甲文拉法辛(Desvenlafaxine) (图4)。文拉法辛为第一个上市的挑选性两层再吸取按捺剂，经过明显按捺5-HT和NA的再吸取而发挥抗郁闷效果。该药起效较敏捷，给药1周后即收效，一起具有抗焦虑效果。低剂量时首要表现为按捺5-HT的再吸取，而高剂量时则首要为按捺NA的再吸取。文拉法辛和胆碱能、组胺能和肾上腺素能等受体简直没有亲和力，因此没有这些受体的相关副效果。该药常见的不良反应有厌恶、头昏、嗜睡、失眠、出汗和口干等。相关于SSRIs，该药起效缩短至1周左右。

米那普仑(Milnacipran)和度洛西汀(Duloxetine)是近年研制的SSRIs/SNRIs，对5-HT1、5-HT2、α1、α2、β受体均无效果，抗郁闷效果比SSRIs更佳。去甲文拉法辛是文拉法辛的O-去甲基的首要代谢产品，和文拉法辛一样，其对5-HT和NA均具有再吸取按捺活性，而对H1、毒蕈碱样胆碱能受体和α-肾上腺素接受体等却具有很小的亲和性。

6. NA/DA两层再吸取按捺剂(SNRIs/SDARI)

该类抗郁闷药物一起按捺NA和DA的再吸取，对5-HT体系影响很小，代表药物为安非他酮(Bupropion)(图4)。安非他酮不只对一般郁闷症有用，并且为运用SSRIs等常用药物医治无效的郁闷症患者供给了可挑选的医治办法。

7. NA能和特异性5-HT能抗郁闷剂(NaSSAs)

NaSSAs (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressants)类抗郁闷药的典型代表为米氮平(Mirtazapine)和米安色林(Mianserin)(图4)，米氮平于1994年初次在荷兰上市。该类药物的抗郁闷效果特点为阻断突触前NA能神经末梢的肾上腺素自身受体和按捺突触前5-HT能神经末梢的α受体，可一起添加NA和5-HT的开释，但不阻断神经递质的再吸取。米氮平对中枢α2受体的亲和力比外周高10倍，故简直无外周效果。还可阻断多种类型的5-HT受体(如5-HT2A、5-HT2C和5-HT3等)，然后发挥强效抗郁闷和抗焦虑效果，且对5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D受体的亲和力较低，可减轻失眠、性功能紊乱、厌恶等不良反应。

图4 部分SNRIs、SSRI/SNRIs、SNRIs/SDARI和NaSSAs类药物结构

8. 5-HT再吸取5-HT1A受体部分激动剂

维拉佐酮(Vilazodone)(图5)原研为Merck KGaA公司，后由Forest Lab公司开发，是第一个吲哚烷基胺类新式医治成人重度郁闷症的药物，具有挑选性的5-HT再吸取和5-HT1A受体部分激动剂两层效果。2011年1月FDA同意其用于医治成年人中重度郁闷症(Major depressive disorder，MDD)的医治，维拉唑酮的商品名为Viibryd。

维拉唑酮为一种新式抗郁闷药，与5-HT再吸取位点高亲和力结合(Ki= 0.1 nM)，但与NA (Ki=56 nM)和DA (Ki=37 nM)再吸取没有高亲和力。维拉佐酮还高亲和力与5-HT1A受体结合(IC50=2.1 nM)，是5-HT1A受体部分激动剂。

9. 5-HT调理/激动剂

沃替西汀(Vortioxetine) (图5)由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)联合研制，于2013年9月30日由FDA同意上市，商品名Brintellix，用于重型郁闷症(MDD)的医治。

沃替西汀首要经过添加中枢神经体系(CNS)的5-HT浓度发挥抗郁闷效果，与其他SSRIs或SNRIS比较，沃替西汀对NA和DA简直没有影响。多项临床试验标明沃替西汀关于医治MDD有较好的有用性、安全性和耐受性。

图5 Vilazodone、Vortioxetine、Brexpiprazole和Agomelatine结构

10. 多巴胺D2部分激动剂和5-HT2A受体调理剂

依匹哌唑(Brexpiprazole)是由大冢制药(Otsuka Pharmaceutical)和灵北公司共同开发中枢神经体系药物，用于医治精神分裂症和郁闷症(MDD)。美国FDA于2015年7月同意该药用于医治精神分裂症和作为一种辅佐药物医治重度郁闷症。制剂标准为0.25mg，0.5 mg，1 mg，2 mg，3 mg和4 mg片剂。汤森路透猜测2019年其销售额为14.3亿美元，Evaluate Pharma猜测2018年其销售额为7.63亿美元。

依匹哌唑是一种新式多靶点效果机制的用于精神妨碍疾病的医治药物，除首要具有多巴胺D2受体部分激动效果之外，还具有D3受体部分激动效果(可改进患者的认知功能)、5-HT1A部分激动效果和5-HT2A部分拮抗效果，是针对单胺类神经递质多靶点开发的一起具有抗精神分裂和抗郁闷效果的新药。

褪黑素受体(MT)激动剂：

褪黑素(Melatonin)能有用促进前脑皮质神经元表达神经养分因子和酪氨酸激酶，经过增强神经养分素，发挥按捺郁闷症发生的效果。阿戈美拉汀(Agomelatine) (图5)作为首个MT1、MT2激动剂，一起也是5-HT2C的挑选性拮抗剂，由法国Servier公司研制，于2009年2月在欧洲上市，其起效较快，对郁闷及随同的焦虑、失眠等症状均有较好的效果。因为其新颖的效果机制，较传统的5-HT/NA样副效果少，安全性高，为临床医治郁闷症供给了新挑选。

其它部分临床III期在研抗郁闷药物：

卡利拉嗪

卡利拉嗪(Cariprazine)开始是由Gedeon Richter和Forest Lab (2014年被Actavis收买，后者已与Allergan兼并)共同开发的精神分裂和狂躁型郁闷症药物。2015年9月FDA同意卡利拉嗪用于精神分裂症的医治。卡利拉嗪用于狂躁型郁闷症的医治，现在处于III期临床阶段。该药物为多巴胺D3/D2受体部分激动剂。

Amitifadine

Amitifadine(又称DOV 21947)开始由DOV Pharmaceutical公司(后被Euthymics Bioscience Inc收买)开发的一类具有3-氮杂双环[3.1.0]己烷结构的化合物。其效果靶点为5-HT/NA/DA再吸取按捺剂，现在该药物处于临床III期。

ASC-01

ASC-01是由大冢制药公司开发的抗精神病药物阿立哌唑(Aripiprazole)和抗郁闷药物舍曲林(Sertraline) 的复方产品，用于重度郁闷症医治。该复方制剂为5-HT再吸取及5-HT、DA受体调理剂。该药物在日本、韩国等亚洲国家现在处于III期临床阶段。

Esketamine

Esketamine是一种非竞争性和亚型非挑选性活动依赖性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受体拮抗剂，其效果机制与现在市面上的其他抗郁闷症药物不同，该药物已获得美国FDA颁发的多个突破性疗法确定。现在强生公司正在展开该药用于医治重度郁闷症的大规模Ⅲ期临床研讨。

ALKS5461

爱尔兰生物制药公司Alkermes开发的ALKS5461是Buprenorphine和Samidorphan (ALKS33)的复方药物。该药物在2013年获得了FDA的快速批阅资历，用于对常规疗法无应答的重度郁闷症辅佐医治。ALKS5461为新式效果机制医治MDD，其经过平衡大脑中的神经机能到达药用效果。Buprenorphine是阿片受体κ亚型拮抗剂，但有μ亚型激动剂活性，所以有成瘾危险；而Samidorphan是μ亚型拮抗剂，能够抵消Buprenorphine的μ受体激动活性。

展望

跟着郁闷症发病率的添加，临床对立郁闷药物的研制提出了更高的要求，开发效果更好、不良反应更少、药物相互效果较少的新式抗郁闷药物更为火急。国内外对新效果机制的抗郁闷剂的研讨日渐增多。

纵观全球抗郁闷药物研制情况，研讨方向首要如下：

①仍以5-HT 转运体按捺剂为切入点进行新药开发，开发新的多靶点药物，如5-HT/NA/DA三重再吸取按捺剂Amitifadine；

②进一步开发全新靶点的产品，如强生公司开发的新式NMDA受体拮抗剂Esketamine，其效果机制与现在市面上的其他郁闷症医治药物均不同。

③新的复方组合药物，现已成为临床开发的另一要点和热门，如大冢制药开发的ASC-01为Aripiprazole和Sertraline的复方产品。

经过本文的剖析，期望为科研工作者往后郁闷药物医治药物开发研讨供给参阅与借鉴。